10. Mitocondria
10. Mitocondria
10.1 ¿Qué es?
La mitocondria es un
organelo celular presente en los organismos aerobios, encargada de brindarle la
mayor parte de la energía que estos necesitas, ya que es lugar donde se
sintetiza el ATP y se lleva a cabo la respiración celular.
10.2 Biogénesis
Las mitocondrias son
estructuras dinámicas, capaces de sufrir enormes cambios morfológicos: se
mueven, se agrupan y se separan y uno de los más importantes es que pueden
fusionarse entre sí o fisionarse, es decir, dividirse en dos.
El equilibrio entre
la fusión y la fisión es un factor que puede determianr la cantidad, longitud y
grado de interconexión de las mitocondrias. Cuando la fusión es más frecuente
que la fisión, éstas tienden a volverse más alargadas e interconectadas,
mientras que el predominio de la fisión conduce a la formación de mitocondrias
más numerosas, pequeñas y distintivas.
Al parecer, la fisión
es inducida por contacto con finos túbulos del RE que rodean a las mitocondrias
como lazos corredizos y emprenden la constricción para finalmente fisionarlas
gracias a la acción de proteínas solubes reclutadas del citosol hasta la
superficie externa de la mitocondria, como lo es las proteínas Drp1, que se
ensamblan hasta formar hélices alrededor de la superficie exterior de la
mitocondria.
Drp1 pertenece a la
familia de las proteínas de la dinamina que se unen a GTP y participan en la
liberación de vesículas cubiertas de clatrina de la membrana en la que se
forman. Por lo que la unión del GTP a la Drp1 y la hidrólisis originan cambios
de conformación en las hélices de Drp1 que logran la constricción total de la
mitocondria y se separan en dos organelos de menor tamaño.
La fisión es el
mecanismo de reproducción de las mitocondrias.
Existen pruebas de
que las mitocondrias se reproducen antes de la mitosis para responder al
aumento de las necesidades metabólicas de la célula para suplir a las
mitocondrias viejas. La replicación del DNA mitocondrial no queda limitada a la
fase S, cuando se replica el DNA nuclear, sino que puede darse a lo largo de
todo el ciclo celular y no sólo una, sino varias veces, en función de las
necesidades de la célula. Esta replicación puede ir seguida de la división de
la mitocondria o pueden quedar varias copias del DNA en la matriz mitocondrial.
10.3 Estructura
Según sea el tipo celular,
las mitocondrias pueden tener una estructura muy diferente. Aparecen como
gránulos, bastones, filamentos o raquetas. Pueden verse como organelos
individuales reniformes, con una longitud de 1-4 µm o como una red tubular
interconectada muy ramificada.
El límite externo de la
mitocondria contiene dos membranas:
- La membrana mitocondrial externa, que rodea por completo a la mitocondria
- · La membrana mitocondrial interna que se subdivide en dos dominios interconectados (mediante conexiones estrechas llamadas uniones de las crestas) que tienen diferentes proteínas residentes que desempeñan funciones distintas, las cuales son:
o
Membrana limitante interna: Se encuentra
justo por debajo de la membrana mitocondrial externa, formando una envoltura de
doble membrana y es muy rica en moléculas encargadas de importar a las
proteínas mitocondriales.
o
Crestas: Se encuentran en el interior del
organelo como una serie de hojas membranosas invaginadas. Las crestas no llegan
de un lado a otro de la mitocondria, por lo que la compartimentalización que
establecen es abierta. Las membranas de las crestas tienen una gran relación
con la tinción mitocondrial como transductores de energía, ya que contienen una
gran cantidad de superficies de membrana que aloja la maquinaria necesaria para
la respiración aeróbica y la formación del ATP. El número de crestas es muy
variable y normalmente va relacionado directamente con la capacidad de
producción de energía de las células, por lo que son muy numerosas en el
músculo y escasas en los adipocitos. Las crestas se orientan preferentemente en
sentido perpendicular al eje longitudinal de la mitocondria, pero en algunas
células, la orientación es diferente. El algunas neuronas las crestas son
paralelas al eje longitudinal, en el miocardio y en los adipocitos no son
rectas, sino curvas, y no siempre son tabiques, ya que en las células
suprarrenales y en las células de Leydig del testículo son tubulares.
La membrana mitocondrial
externa y la membrana interna tienen propiedades diferentes, que se resumen en
la siguiente tabla:
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Propiedades de la MIE y la
MMI
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Membrana Mitocondrial
Externa
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Membrana Mitocondrial
Interna
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60% proteínas / 40% de lípidos
Semejante al RE (vida
media: 5.2 días)
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80% proteínas / 20% de
lípidos.
Más de 100 polipéptidos
diferentes.
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Enzimas: Oxidación de
adrenalina, degradación del triptófano y elongación de ácidos grasos
|
Carece de colesterol
Fosfatidilglicerol
Rica en cardiolipina
(difosfatidilglicerol)
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Homóloga a una membrana
exterior de la pared celular de bacterias
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Semejante a la MP de las
bacterias y laminillas internas de los cloroplastos (Vida media: 12.6 días)
|
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Porinas: Canales acuosos
(mayor permeabilidad)
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Impermeable
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Colesterol,
fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol y escasa
cardiolipina (difosfatidilglicerol)
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Complejo para la inserción
de proteínas sintetizadas en el citosol o en la matriz
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Citocromo b5 y la
Reductasa de b5-NADH
|
Enzimas de oxidación de
ácidos grasos
|
La membrana mitocondrial
interna, además, dividen al organelo en dos compartimientos acuosos:
Matriz mitocondrial: De consistencia
gelatinosa por la elevada concentración de proteínas hidrosolubles. Asimismo,
comprende estructuras como los ribosomas, DNA y gránulos osmiófilos (gránulos
densos constituidos por cationes divalentes, principalmente Ca++, abundantes en
células transportadores de iones y agua, como las de los túbulos contorneados
renales). También pueden observarse inclusiones lipídicas en algunas células,
como en las células de Leydig, lo que guarda relación con la síntesis de
hormonas esteroideas. Por otro lado, los iones, pequeñas moléculas y
macromoléculas no visibles, como las enzimas implicadas en la B-oxidación de
los ácidos grasos y el Ciclo de los Ácidos Tricarboxílicos, así como la
superóxido dismutasa.
Espacio intermembrana: Las
proteínas del espacio intermebrana, como las
son mejor conocidas por participar en el inicio de apoptosis.
DNA
mitocondrial (DNAmt)
Una de las características
más interesantes de las mitocondrias es que en su interior existe ADN y un
sistema de síntesis de proteínas muy activo.
El DNA mitocondrial forma
filamentos de unos 2.5 nm de espesor. Es un doble helicoide no unido a
proteínas y no forma cromosomas, sino una única cadena, que en la mayoría de
los organismos tiene una disposición circular como el ADN bacteriano, aunque en
algunos organismos unicelulares, la disposición es lineal.
La longitud del DNAmt es de
unos 5-6 micrómetros, por lo tanto, en comparación con el ADN nuclear es
relativamente pequeño, debido a que sólo tiene la información para sintetizar
unas cuantas proteínas. El genoma mitocondrial humano consta de 16 a 56 pb y
casi todo él codifica proteínas o transcribe moléculas de rRNA y tRNA. Codifica
2 ARN ribosómicos y 22 ARN de transcripción que se utilizan en la síntesis de
proteínas dentro del organelo
Este número de tRNA es muy
pequeño si lo comparamos con el número de tRNA presente en el citosol, que es
de 48. Además, cuatro de los 64 codones tienen significados diferentes de lo
que ocurre en el citosol. Para poder leer los codones con tan pocos tRNA,
muchos tRNA se aparean con todos los codones que tienen las mismas dos bases
iniciales, cualquiera que sea la tercera base. Esto también ocurre en el
citosol, pero sólo para ocho codones.
El DNA no cromosómico
es importante porque codifica un pequeño número de polipéptidos mitocondriales
que se integran en la Membrana mitocondrial interna.
El ADN mitocondrial
es una reliquia. Se cree que es el legado de una bacteria aeróbica individual
que estableció su residencia en el citoplasma de una célula primitiva que al
final se conviritó en el ancestro de todas las células eucariotas, lo que se
conoce como teoría endosimbiótica,
Ribosomas
Son menores que los
del citosol, consistiendo en dos subunidades, una de 35 S y otra de 25 S. Estos
ribosomas sintetizan algunas proteínas de la mitocondria, pero la mayoría de
estas se importan del citoplasma.
10.4 Funciones de la mitocondria
Metabolismo oxidativo en la
mitocondria
La glucosa comienza su
oxidación con la intervención de enzimas citosólicas en el proceso conocido
como glucólisis, en la que una pequeña porción de energía libre queda
disponible para la célula, la suficiente para la síntesis neta de sólo dos
moléculas de ATP por cada molécula de glucosa oxidada.
La mayor parte de la energía
queda almacenada en el piruvato y en el NADH generado mediante la oxidación del
gliceraldehído 3-fosfato. Estos dos productos pueden continuar su procesamiento
de dos maneras diferentes, dependiendo de la presencia o ausencia de oxígeno.
En ausencia de oxígeno, el
piruvato es reducido a lactato o a cualquier otro producto de la fermentación
(como el etanol en las levaduras). Al mismo tiempo, el NADH es reoxidado y
puede volver a ser utilizado para la glucólisis.
Mientras que en la presencia
de oxígeno, los organismos son capaces de extraer grandes cantidades de energía
adicional del piruvato y del NADH, lo cual ocurre en las mitocondrias.
El piruvato se transporta a
través de la membrana mitocondrial interna y llega hasta la matriz, donde se
descarboxila por acción de la piruvato deshidrogenasa para formar un grupo
acetilo de dos carbonos, el cual es transferido a la coenzima A para formar
Acetil CoA a la vez que se genera NADH.
El acetil CoA entra a la vía
cíclica de los ácidos tricarboxílicos, en la que se oxida el sustrato y se
conserva su energía. Todas las enzimas del TCA reside en la fase soluble de la
matriz, a excepción de la succinato deshidrogenasa, que se une a la membrana
interna.
El primer paso consiste en
la condensación del grupo acetilo con el oxaloacetato para formar citrato.
Durante el ciclo se reduce la longitud de la molécula de citrato, un carbono a
la vez, para regenerar el oxaloacetato.
Como productos, obtenemos 3
NADH, 1 FADH y 1 GTP.
Todas las macromoléculas que
proporcionan energía a las células se degradan hasta metabolitos del Ciclo de
Krebs, por lo que la mitocondria se convierte en el centro de los pasos finales
para conservar la energía.
Por otra parte, la
mitocondria no es capaz de transportar el NADH del citosol derivado de la
glucólisis, por lo que utiliza dos mecanismos para poder ingresar a la
mitocondria y así donar sus electrones de alta energía a la cadena
transportadora de electrones.
Uno de los mecanismos, es la
lanzadera de glicerol fosfato, en la que los electrones del NADH son donados a
la dihidroxiacetona fosfato para formar NAD+ y glicerol 3-fosfato, que es
lanzado al interior de la mitocondria (quedando en el espacio intermembrana) y
posteriormente es reoxidado por acción de la deshidrogenasa de glicerol 3
fosfato presente en la membrana mitocondrial interna. Los electrones son
captados por el FAD, que puede transferir los electrones a un portador de la
Cadena Transportadora de Electrones.
El otro mecanismo es la
lanzadera de malato-aspartato, en la que el NADH es reoxidado por acción de la
malato deshidrogenasa citosólica, y sus electrones son captados por el
oxaloacetato, convirtiéndose en malato, el cual puede atravesar la membrana
mitocondrial externa con la ayuda de las porinas y, posteriormente, atraviesa
la membrana mitocondrial interna por el transportador de
malato-a-cetoglutarato. En la matriz mitocondrial, nuevamente actúa la malato
deshidrogenasa, sólo que en esta ocasión es la mitocondrial, para oxidar al
malato a oxaloacetato y los electrones son captados por el NAD para formar
NADH, el cual ya puede transferir los electrones a un portador de la Cadena
Transpotadora de Electrones.
Para regenerar el
oxaloacetato citosólico, una transaminasa convierte el oxaloacetato
mitocondrial en aspartato, con la conversión concomitante de glutamato en
a-cetoglutarato. Este aspartato es transportado desde la matriz hacia el
citoplasma por el acarreador de glutamato-aspartato, el cual intercambia
aspartato por glutamato. Una vez en el citosol, el
aspartato puede donar su grupo amino para originar oxaloacetato y el a-cetoglutarato
es el aceptor del grupo amino, que se convertirá en glutamato.
Fosforilación
oxidativa
La fosforilación oxidativa
es un proceso de obtención de energía a partir de dos mecanismos íntimamente
relacionados:
En primer lugar, los
electrones de alta energía, pasan del NADH o FADH al primero de una serie de
portadores de electrones que constituyen a la cadena transportadora de
electrones, localizada en la membrana mitocondrial interna, y pasan a lo largo
de la cadena respiratoria en reacciones que liberan energía, la cual es
utilizada para trasladar protones desde la matriz mitocondrial hacia el espacio
intermembrana.
Esto establece un gradiente
electroquímico de protones a través de la mebrana mitocondrial interna. El
movimiento de protones de regreso a través de la membrana, mediante la ATP
sintasa proporciona la energía necesaria para fosforilar ADP y convertirlo en
ATP.
En total, se estima que cada
NADH genera 3 moléculas de ATP, mientras que el FADH únicamente genera 2. Por
cada mol de glucosa oxidada, se obtienen, en suma, aproximadamente 36 moléculas
de ATP, aunque el número real depende de las actividades de cada célula.
Incorporación de proteínas a
la mitocondria
La mayoría de las proteínas
mitocondriales se sintetizan en el citosol y permanecen desplegadas tras su
síntesis al interaccionar con otras proteínas de la familia Hsp70. Otras
proteínas citosólicas le proporcionan las secuencias señal terminales
características, de 20 a 80 aminoácidos, para su inserción en los complejos
translocadores de proteínas a la mitocondria.
En la membrana externa se
encuentra el complejo TOM, y en la interna los complejos TIM y OXA. Estos
complejos se sitúan en los puntos de contacto de ambas membranas
mitocondriales.
Para la inserción de las
proteínas mitocondriales en el TOM es necesario que estas proteínas se liberen
de las Hsp70 citosólicas mediante la energía proporcionada por la hidrólisis
del ATP.
- · Si la proteína ha de formar parte de dicha membrana queda allí localizada.
- Si la proteína ha de ir a la matriz mitocondrial, se une a un componente del complejo TIM (TIM23), que se abre permitiendo así su translocación a la matriz.
Esta transferencia se realiza por el gradiente
electroquímico que proporciona el bombeo de H+ de la matriz hacia el espacio
perimitocondrial, en la cadena transportadora de electrones.
En la matriz, el
péptido señal es lisado por una peptidasa señal. A las proteínas transferidas
se unen proteínas Hsp70 específicas de la matriz mitocondrial para
configurarlas. La liberación de estas Hsp70 también requiere la hidrólisis del
ATP.
Las proteínas sintetizadas
en el citosol que van a formar parte de la membrana interna o del espacio
perimitocondrial necesitan dos péptidos señal; uno para anclarse en la membrana
externa, y el segundo para la membrana
interna. La inserción puede seguir tres vías:
- Estas proteínas entran en la matriz de la misma forma que las que van a residir allí, pero luego se anclan en la membrana interna por su segundo péptido señal a través del complejo OXA. Si van a pasar al espacio perimitocondrial, este péptido es lisado.
- La proteína, en su paso a la matriz, es frenada por el TIM23 y se inserta por su segundo péptido señal en la membrana interna. Como en el caso anterior, si va a pasar al espacio perimitocondrial se libera de este péptido señal.
- Un grupo de proteínas especializadas en el transporte de metabolitos a través de la membrana interna, presentan en vez de péptido señal terminal, varios péptidos señal intercalados en su estructura. Estas proteínas penetran por el TOM hasta un componente del TIM (TIM22) que las ancla en la membrana interna por medio de estos péptidos señal.
Incorporación de lípidos a
la mitocondria
La mayor parte de los
lípidos de las membranas mitocondriales son importados del citosol. La
fosfatidil colina y la fosfatidil serina son sintetizados en el retículo
endoplasmático liso y transferidos a la membrana mitocondrial externa mediante
unas proteínas intercambiadoras de fosfolípidos, que transfieren moléculas
individuales de fosfolípidos entre membranas. Cada una de estas proteínas es
específica para un tipo de fosfolípidos.
Se importan fosfatidil
colina, fosfatidil serina y fosfatidil inositol. La fosfatidil etanolamina, el
fosfatidil glicerol y la cardiolipina se forman en la membrana mitocondrial, a
partir de los lípidos importados. Así, la fosfatidil etanolamina se forma por
descarboxilación de la fosfatidil serina.
Desde la membrana externa
los fosfolípidos se desplazan hacia la interna. Con el microscopio electrónico
se observan puntos de contacto entre ambas membranas que se interpretan como
puntos de transferencia de fosfolípidos.
Apoptosis celular
John Kerr, Andrew Wyllie y
A.R. Currie, científicos escoceses, acuñaron el término apoptosis, del griego
“caída” en 1972, para describir que después de su muerte, las células del
hígado se encogían y se desprendían del órgano como hojas de otoño.
Tal fenómeno, también
conocido como muerte celular programada, es un proceso normal y esencial para
el mantenimiento de la homeostasis tisular en un organismo. Por ejemplo,
durante el desarrollo embrionario, la forma de la mano se asemeja a un “remo”
sin espacio interior entre los tejidos que se transformarán en dedos, los
cuales son modelados de la estructura original por la eliminación de células en
exceso por medio de apoptosis. También, la apoptosis intervine en la eliminación
de células que muestran un daño genómico irreparable, lo cual es importante ya
que el daño al modelo genético puede culminar en la división celular
irrefrenable y la aparición de cáncer.
Es diferente de la necrosis,
ya que esta última, los agentes que la desencadenan son de carácter tóxico,
traumático o hipóxico, siempre patológico. En ella, hay una destrucción de la
membrana celular, lo que permite el escape al exterior de elementos que provocan una respuesta inflamatoria.
Mientras que la apoptosis es
un proceso limpio y ordenado, caracterizado por la contracción global del
volumen de la célula y su núcleo; pérdida de adherencia a las células vecinas,
formación de ampollas en la superficie celular, disección de la cromatina en
fragmentos pequeños y la desaparición rápida de la célula muerta por
fagocitosis, ya que una revoltasa de fosfolípido mueve a las moléculas de la
fosfatidilserina, usualmente presente en la hoja interna de la membrana
plasmática, hacia la hoja externa de la membrana plasmática, lo que funciona
como una señal de fagocitar para los macrófagos.
El papel de la mitocondria
en la apoptosis se conoce como vía intrínseca. Las
proteínas de la familia Bcl-2 son los principales reguladores de este proceso.
Los miembros del grupo I, como Bcl-2 y Bcl-X L, con varios dominios (BH1-BH4)
poseen actividad antiapoptótica al inhibir la salida del citocromo C de la
membrana mitocondrial y se encuentran anclados en la membrana mitocondrial
externa.
Los miembros de
la familia II como Bax y Bak son proapoptóticos y tienen el dominio BH. Los
miembros de la tercera familia, sólo poseen el dominio BH3, entre los que
podemos destacar a Bim, Bid, Bik y Bad. Estos actúan inhibiendo a los miembros
de la familia I, o bien, activando a los de la familia II, por lo que se
consideran factores determinantes para que una célula se dirija hacia una vía
de supervivencia o de muerte.
Ante estrés, las
proteínas que sólo poseen BH son activadas, quedando anulados los efectos
antiapoptóticos de la Bcl-2 y la proteína Bax, porapoptótica queda libre para
desplazarse del citosol a la membrana mitocondrial externa y se ensamblan en un
canal recubierto de proteínas y aumentan la permeabilidad, induciendo a la
liberación de proteínas mitocondriales, entre ellas el citocromo c, considerado
como un punto de no retorno y destina la célula de manera irreversible a la
apoptosis.
Una vez en el citosol, el
citocromo C se une con la proteína adaptadora Apaf-1, lo que induce a que se
asocie con procaspasa 9. Esto dispara la activación de la caspasa 9 e inicia la
cascada apoptótica con el procesamiento de caspasa 3.
Otras proteínas
mitocondriales tales como SMAC/DIABLO o factor inductor de apoptosis (AIF), se
unen a los miembros de las familias antiapoptóticas IAPs para neutralizarlas y
evitar que estas proteínas no intenten parar el programa en curso.
Todo esto induce la
activación de la desoxirribonucleasa, que fragmentará al DNA nuclear en
segmentos desde 180 a 200 pares de bases, un proceso irreversible.
10.5 Enfermedades
- Síndrome de Leigh
Hay lteraciones del ADNmt o del ADN nuclear.
Lo que
afecta a los complejos
enzimáticos de la cadena respiratoria, principalmente al complejo I. También
afecta a la CoQ y al complejo de la piruvato deshidrogenasa.
Las manifestaciones clínicas
se dan después del primer año de
vida e incluyen: encefalopatía de inicio infantil tardío, hipotonía axial severa con afectación ocular, trastornos de sueño y episodios de seudooclusión intestinal.
- Enfermedad de Leber/Neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL)/ Atrofia óptica de Leber:
Se debe a una mutación del
ADNmt que afecta a 3 genes, cada uno de ellos codificantes de una subunidad del
complejo I, lo que provoca el fallo de éste. Esta enfermedad se considera el
paradigma de las neuropatías ópticas de causa mitocondrial. Expresiones
clínicas de esta enfermedad se encuentran en una amplia gama de neuropatías
ópticas asociadas a hipovitaminosis, exposición a tóxicos, alcohol y tabaco y
uso de diferentes fármacos.
- Enfermedad de Alpers (Polidistrofia progresiva infantil)
La enfermedad de Alpers
inicialmente se describió como una afectación cerebral difusa de presentación
infantil caracterizada por microcefalia, atrofia cerebral, hipotonía,
mioclonías, espasticidad, ataxia, ceguera cortical, demencia y crisis
convulsivas, refractarias al tratamiento.
Posteriormente, Huttenlocher
sumó la afectación hepática a la enfermedad (Síndrome de AlpersHuttenlocher).
El síndrome se debe a una
alteración del metabolismo oxidativo en el que aparece implicado una depleción
(menor cantidad de copias de ADNmt de las necesarias) del ADNmt y una mutación
en el gen de la polimerasa. En algunos pacientes se ha mostrado una deficiencia
en el citocromo C oxidasa.
- Síndrome de Kearns-Sayre (SKS)
Síndrome caracterizado por
oftalmoplejia progresiva crónica, retinopatía pigmentaria, bloqueo cardíaco,
ataxia cerebelosa, sordera y alteraciones endocrinas (diabetes,
hiperaldosteronismo, amenorrea), que aparece usualmente antes de los 20 años .
Se debe a una delección del ADNmt de 1.3 a 8 Kb, en los que siempre se ven
afectados unos nucleótidos concretos (gen 4977 pb). Esta deleción, suele
eliminar 5 ARNt mitocondriales y 7 proteínas implicadas en la fosforilación
oxidativa. En algunos pacientes aparecen además otras mutaciones puntuales. La
exposición a radiación ultravioleta o a ROS pueden originar un cuadro similar.
- Síndrome de Pearson
Aparece en los primeros años
de vida y suele causar muerte precoz. Se caracteriza por afectar al sistema
hematopoyético, causando anemia macrocítica refractaria, vacuolización de los
precursores de la médula ósea y disfunción pancreática exocrina y
posteriormente hepática y renal. Al igual que en el SKS, se encuentra implicada
una delección en el ADNmt.
- Neurohepatopatía de Navajo
Enfermedad autosómica
recesiva frecuente entre los niños del pueblo Navajo caracterizada por
hepatopatía, neuropatía periférica, ulceración y pérdida de sensibilidad
corneal, mutilaciones acrales, leucoencefalopatía, retraso en el desarrollo,
acidosis metabólica recurrente e infecciones intercurrentes. El fallo
subsecuente se encuentra en una mutación del gen MPV17 el cual codifica una
proteína de la membrana interna implicada en el metabolismo de ROS y que
conduce a un agotamiento del ADNmt.
- Síndrome MELAS2
El síndrome MELAS es un
desorden neurodegenerativo progresivo, caracterizado por miopatía mitocondrial
(M), encefalopatía, (E), acidosis láctica (LA) y episodios tipo stroke-like
(S). En su origen aparece un amplio espectro de mutaciones, tanto en la
codificación proteica como en la síntesis genética, localizándose el fallo, en
el 80% de los casos, en una transición del nucleótido adenina en la posición
3243 por un nucleótido de guanina, lo que provoca una mutación del ADNmt, que
afecta concretamente al ARNt codificante de leucina.
- Síndrome MERRF (Enfermedad de Fukuhara)
Síndrome de epilepsia
mioclónica (ME) asociada a fibras rojas rasgadas (RRF). Clínicamente se
caracteriza por epilepsia mioclónica, ataxia, sordera, demencia y miopatía con
debilidad proximal. También puede haber afectación multiorgánica. Es una de las
encefalopatías mitocondriales mayores. La afectación más frecuente parece
deberse a alteraciones de transición de nucleótidos que afectan a la función
del ARNt codificante de fenilalanina, lisina y prolina (A8344G). No siempre que
se detecta esta mutación la expresión es un síndrome MERRF, sino que en
ocasiones presenta manifestaciones que se corresponden con otros cuadros
patológicos como el síndrome de Leigh, la degeneración espinocerebelar,
Enfermedad de CharcotMarie-Tooth y múltiples lipomas troncales
- Síndrome NARP34-5
Acrónimo de neuropatía,
ataxia y retinitis pigmentosa sin fibras rojas rasgadas en la biopsia muscular.
Se asocia a una mutación en el gen para la ATPasa, en la subunidad 6, en el ADNmt
con transición heteroplásmica T-G en la posición 8993. Aunque este trastorno
suele ser de inicio juvenil, hay una forma de inicio infantil caracterizada por
una encefalopatía asociada a lesión bilateral y simétrica de ganglios basales,
que se denomina Síndrome MILS (Síndrome de Leigh de Herencia Materna).
- Síndrome de Charcot-Marie-Tooth
La enfermedad de
Charcot-Marie-Tooth (o neuropatía sensorial Motora Hereditaria tipo I y II, o
atrofia muscular peroneal), es una neuropatía hereditaria progresiva que afecta
ambos sexos, con ligera preferencia por los hombres y con una prevalencia entre
el 10 y 30 por 105 habitantes. Fue descrita por primera vez en 1886 como
atrofia muscular peroneal.
Actualmente se consideran
dos formas, según la afectación de la conducción nerviosa. En el Tipo I (o
neuropatía hereditaria sensitivo motora tipo I, o 249 49 forma hipertrófica y
desmielinizante), la conducción se encuentra enlentecida.
Es la forma más prevalente y
conocida y suele comenzar en la infancia tardía o adolescencia. En el tipo II
(o neuropatía hereditaria sensitivo motora tipo II o forma neuronal y axonal)
la conducción nerviosa está conservada y suele presentarse en edades más
tardías. Clínicamente se caracterizan por la pérdida sensorial progresiva,
debilidad, atrofia muscular, pérdida de reflejos tendinosos profundos y
deformidades del pie.
Desde el punto de
vista genético existe una gran heterogeneidad. Hasta la fecha se han encontrado
cerca de 40 genes implicados, algunos de ellos codifican proteínas mitocondriales,
como la MFN2 (mitofusina 2) o la GDAP 1, lo que resulta en alteraciones de la
fisión mitocondrial y en una deficiente actividad del complejo I.
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